İskemik Kalp Hastalığında İlaç Dağıtımını Kontrol Etmek İçin Lipid Bazlı Nanopartiküllerin Kullanımı

İskemik Kalp Hastalığında İlaç Dağıtımını Kontrol Etmek İçin Lipid Bazlı Nanopartiküllerin Kullanımı 

Zeynelabidin KÖKTEKİN

 Özet 

Kardiyovasküler hastalıklardan kaynaklanan ölümlerin %80’i koroner arter tıkanıklığının neden olduğu iskemik kalp hastalıklarından kaynaklanmaktadır. Miyokard enfarktüsüne yönelik geleneksel klinik yaklaşımlar, koroner stentleme veya koroner arter baypas greftleri (CABG) gibi cerrahi revaskülarizasyon prosedürlerine dayanmaktadır. Nano tabanlı ilaç dağıtım sistemleri, son zamanlarda kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde önemli araştırma sonuçları göstermiştir. Nanopartiküller (NP’ler) nano boyutlu veziküllerin bir türüdür ve terapötik ajanların sürekli salım dağıtım sistemi olarak hareket edebilir ve iskemik kalp hastalıklarında gelişmiş miyokardiyal iyileşme sağlayabilir. Lipid bazlı nanopartiküller şu anda ilaç dağıtımı için en yaygın kullanılan nanoyapılardır. Lipozom bazlı birçok ürün son on yıldır piyasada bulunmaktadır ve bazıları da şu anda klinik geliştirme aşamasındadır. Bu derlemede, iskemik kalp hastalıklarını tedavi etmek amacıyla hedefe yönelik ilaç dağıtımı için geliştirilen nanoyapılı lipozomlar hakkında edinilen bilgiler hakkında bir fikir vereceğiz.

Giriş 

Koroner arter tıkanıklığının neden olduğu iskemik kalp hastalıkları, kardiyovasküler hastalıklardan kaynaklanan ölümlerin neredeyse %80’ini oluşturmaktadır (Lloyd-Jones vd., 2010). Miyokard enfarktüsüne yönelik geleneksel klinik yaklaşımlar, koroner stentleme veya koroner arter baypas greftleri (CABG) gibi cerrahi revaskülarizasyon prosedürlerine dayanmaktadır. Hücreler (özellikle kök hücreler) (Gao vd., 2013; Madigan ve Atoui, 2018; Terashvili ve Bosnjak, 2019), genler (Oggu vd., 2017), eksozomlar (Davidson ve Yellon, 2018) ve büyüme faktörleri (Crafts vd., 2015; Reboucas vd., 2016) kullanan yeni terapötikler ortaya çıkmasına ve önemli araştırma sonuçları göstermesine rağmen, bu teknolojilerin klinik uygulamaya dönüştürülmesinde hala çok sayıda zorluk bulunmaktadır (Egwim vd., 2017).

Nanopartiküllerin uzun bir geçmişi vardır. Faraday (1857) ilk kez bir kolloidal Au NP çözeltisinin sentezini bildirmiştir. Benzer şekilde, Richard Feynman 1959 yılında atomik hassasiyetle inşa edilen moleküler makineleri tanımlayan bir konuşma yapmıştır (Feynman, 1960). Bunlar nanoteknolojiyle ilgili ilk raporlar olarak kabul edildi. 1950’ler ve 1960’larda dünya, ilaç dağıtımı alanında nanopartiküllerin kullanımına odaklandı. Moleküler nanoteknoloji için biyolojik yaklaşımlar, 1996 yılında konuyla ilgili düzenlenen ilk bilimsel konferanstı (San Diego, CA, Amerika Birleşik Devletleri). Biyolojik sistemler nano ölçekli boyutlarda düzenlenmiştir ve sentetik nanomalzemeler proteinler, glikolipidler ve DNA gibi biyolojik yapılarla boyut olarak ilişkilidir (Singh vd., 2011). Nanopartiküller (NP’ler) nano boyutlu veziküllerin bir türüdür ve terapötik ajanların sürekli salım dağıtım sistemi olarak hareket edebilir ve iskemik kalp hastalıklarında gelişmiş miyokardiyal iyileşme sağlayabilir (Binsalamah vd., 2011; Oduk vd., 2018).

Lipid bazlı nanopartiküller şu anda ilaç dağıtımı için en yaygın kullanılan nanoyapılardır. Lipozom bazlı birçok ürün son on yıldır piyasada bulunmaktadır ve bazıları da şu anda klinik geliştirme aşamasındadır. Lipozomlar, lipit çift katmanlarının içinde ve arasında sulu bir faza sahip bir veya birkaç eş merkezli lipit çift katmanından oluşan küresel, kendi kendine kapalı yapılardır. Farklı suda çözünen bileşikleri iç sulu fazda ve lipofilik ajanları lipozomal çift katmanlar arasında hapsetme yetenekleri, onları farklı ilaç türlerinin iletimi için kullanışlı hale getirmiştir.

Lipozomlar, dolaşım sürelerini uzatmak ve sulu ortamlardaki stabilitelerini artırmak için genellikle PEG gibi biyouyumlu polimerlerle kaplanır. Polimer kaplama, yüzey işaretleyici olarak kullanılabilecek fonksiyonel bir grup taşıyacak şekilde de modifiye edilebilir (Nekkanti ve Kalepu, 2015). Enfarktüslü kalbi tedavi etmeye yönelik birçok deneysel girişim, enfarktüslü dokudaki hasarlı hücrelere büyüme faktörleri, sitokinler, ilaçlar ve diğer biyomoleküllerin sağlanmasını içerir.

Lipozomal Nanopartiküller aracılı ilaç dağıtımı 

Dvir ve çalışma arkadaşları, özellikle kalp hücrelerini hedefleyebilecek bir nanopartikül sistemi tasarladılar. Bu partiküller, AT1 reseptör bağlanması için hedefleyici bir amino asit dizisi (Gly-Gly-Gly-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe) içeren anjiyotensin II tip 1 (AT1) nano-liposomlarıdır. Bu peptit, PEG-HSPC lipozomları üzerindeki karboksilik gruplara konjuge edilmiştir. AT1 reseptörlerinin MI veya kalp yetmezliğinden sonra kalpte aşırı eksprese edildiği bulunmuştur. 142 nm boyutundaki AT1 partikülleri in vitro ve in vivo olarak büyük hedefleme kabiliyeti sergilemiştir. Yazarlar ilk olarak in vitro ortamda, hipoksiye maruz kalan kalp hücrelerinde (ventriküler miyositler) AT1 reseptörünün ekspresyonunda normal koşullar altında büyüyen hücrelere kıyasla 3 kat artış olduğunu ve toplam NP miktarının %83’ünün bu hücrelerde biriktiğini bulmuşlardır. Ayrıca, in vivo deneylerde, floresan lipozomlar farelere MI’dan 1, 4 ve 7 gün sonra enjekte edilmiş ve NP’lerin ağırlıklı olarak enfarktüslü kalbin sol ventrikülünde biriktiği bulunmuştur. Bu bulgu, bu partiküllerin yaralı miyokardı spesifik olarak hedefleme kabiliyetini göstermektedir ve terapötik ajanları ona ulaştırmak için kullanılabilir (Dvir vd., 2011).

İskemi veya hipoksi sırasında yüksek enerjili fosfatların tükenmesi hücre hasarının temel nedenidir. Ek enerji kaynağı olarak güçlü yüklü adenozin trifosfatın (ATP) intravenöz infüzyonu, moleküler yükü ve dolaşımdaki kısa yarı ömrü nedeniyle yetersizdir. ATP’yi bozulmadan korumak için Xu ve arkadaşları (1990), farklı lipozomal formülasyonları in vitro ve in vivo olarak test etmiştir. Biyodağılım çalışmaları, iskemi hasarlı köpek miyokardında ATP lipozomlarının önemli ölçüde biriktiğini göstermiştir. (Xu vd., 1990).

Daha sonra Verma ve diğerleri (2005), ATP yüklü optimize edilmiş ve hedeflenmiş lipozomların Langendorff izole sıçan kalp modelinde ex vivo kardiyoprotektif etkiler üretebileceğini göstermiştir. Global iskemi dönemine başlamadan 1 dakika önce enjekte edilen ATP-lipozomları (ATP-L), 30 dakikalık reperfüzyondan sonra iskemik miyokarda önemli ölçüde koruma sağlamıştır. Reperfüzyonun sonunda, sol ventrikül diyastol sonu basıncı Krebs-Henseleit (KH) tamponuna kıyasla ATP-L ile önemli ölçüde azalmıştır (%61) (Verma vd., 2005a). Lipozomlara miyozine özgü monoklonal antikorlar da eklendiğinde, sol ventrikül gelişmiş basıncı KH tampon grubundaki %25’e kıyasla başlangıç seviyesinin %80’inin üzerine önemli ölçüde iyileşmiştir (Verma vd., 2006). Bu koruyucu etki aynı zamanda lipozomal yüzeye bağlanan antikor miktarına da bağlıydı. ATP-L, indüklenmiş MI’lı tavşanlarda in vivo çalışma için kullanılmıştır. Lipozomlar intrakoroner infüzyon yoluyla uygulanmış, ardından 30 dakika oklüzyon ve 3 saat reperfüzyon uygulanmıştır. ATP-L ile tedavi edilen hayvanlarda nihai geri döndürülemez hasar, boş lipozomlarla tedavi edilen grupta yaklaşık %60 ve KH tamponu ile tedavi edilen grupta yaklaşık %70 ile karşılaştırıldığında risk altındaki toplam alanın yaklaşık %30’u kadardı (Verma vd., 2005b)

Koenzim Q10 (CoQ10), iskemi-reperfüzyon hasarı, hipertansiyon, hiperlipidemi, koroner arter hastalığı ve kalp yetmezliğinin tedavisi ve önlenmesi için potansiyel bir ajan olarak bildirilmiştir (Sarter vd., 2002). CoQ10 lipozomlarının intrakoroner infüzyonu ile deneysel miyokard enfarktüsü boyutunu azaltma olasılığı yine tavşan akut deneysel enfarktüs modeli ile değerlendirilmiştir (Verma vd., 2007). CoQ10 yüklü boş lipozomlar veya kontrol tamponu intrakoroner infüzyon yoluyla uygulanmış, ardından 30 dakikalık oklüzyon ve 3 saatlik reperfüzyon uygulanmıştır. CoQ10-liposom ile tedavi edilen hayvanlarda nihai geri dönüşümsüz hasar, kontrole kıyasla risk altındaki toplam alanın yalnızca %30’u kadardı. Böylece, iskemik kalp, lipozomal CoQ10’un hücre içi iletiminin artırılmasıyla etkili bir şekilde korunmuştur.

Büyük ölçekli klinik çalışmalar, adenozinin akut MI geçiren hastalar için başka bir kardiyoprotektif tedavi olarak potansiyel değerini ortaya koymuştur (Ross vd., 2005), ancak bu ajanın yarı ömrü son derece kısadır ve vazodilatör ve negatif kronotropik etkileri nedeniyle hipotansiyon ve bradikardiye neden olur (Forman vd., 2006). Bununla birlikte, sıçanlarda yapılan deneysel bir enfarktüs çalışması, PEGile lipozomlarla yapılan infüzyonun adenozinin iskemi/reperfüzyon hasarına karşı kardiyoprotektif etkilerini artırdığını ve olumsuz hemodinamik etkilerini azalttığını göstermiştir (Takahama vd., 2009).

​​​​​​​ Sonuç ve Geleceğe Yönelik Beklentiler 

Bu derlemenin amacı sadece hedefli ilaç dağıtımı için geliştirilen nanoyapılı lipozomlar hakkında edinilen bilgileri sunmak değil, aynı zamanda bu konseptin kardiyovasküler hastalıklara kolayca uygulanabileceğini göstermektir. Gelecekte, devrim niteliğindeki yeni nanomalzemeler, mevcut KVH’lere karşı yenilikçi tedavilerin oluşturulmasında kilit bir rol oynayabilir. Sonuç olarak, nanoteknolojinin tıbba uygulanmasının modern sağlık hizmetleri için inovasyonun ön saflarında yer aldığı ve terapötiklerin etkili bir şekilde verilmesi için umut verici bir yaklaşım olduğu açıktır.

Kaynaklar 

• Binsalamah, Z. M., Paul, A., Khan, A. A., Prakash, S., and Shum-Tim, D. (2011). Intramyocardial sustained delivery of placental growth factor using nanoparticles as a vehicle for delivery in the rat infarct model. Int. J. Nanomed. 6, 2667–2678.
• Crafts, T. D., Jensen, A. R., Blocher-Smith, E. C., and Markel, T. A. (2015). Vascular endothelial growth factor: therapeutic possibilities and challenges for the treatment of ischemia. Cytokine 71, 385–393. doi: 10.1016/j.cyto.2014. 08.005
• Davidson, S. M., and Yellon, D. M. (2018). Exosomes and cardioprotection – a critical analysis. Mol. Aspects Med. 60, 104–114. doi: 10.1016/j.mam.2017. 11.004
• Dvir, T.; Bauer, M.; Schroeder, A.; Tsui, J.H.; Anderson, D.G.; Langer, R.; Liao, R.; Kohane, D.S. Nanoparticles targeting the infarcted heart. Nano Lett. 2011, 11, 4411–4414.
• Egwim, C., Dixon, B., Ambrosy, A. P., and Mentz, R. J. (2017). Global variations in patient populations and outcomes in heart failure clinical trials. Curr. Heart Fail Rep. 14, 30–39. doi: 10.1007/s11897-017-0316-1
• Faraday, M. (1857). The bakerian lecture: experimental relations of gold (and other metals) to light. Philos. Trans. R. Soc. Lond. 147, 145–181. doi: 10.1098/rstl. 1857.0011
• Feynman, R. (1960). There’s plenty of room at the bottom. Caltech Eng. Sci. 23, 22–36.
• Forman MB, Stone GW, Jackson EK. Role of adenosine as adjunctive therapy in acute myocardial infarction. Cardiovasc Drug Rev. 2006 Summer;24(2):116-47.
• Gao, L. R., Pei, X. T., Ding, Q. A., Chen, Y., Zhang, N. K., Chen, H. Y., et al. (2013). A critical challenge: dosage-related efficacy and acute complication intracoronary injection of autologous bone marrow mesenchymal stem cells in acute myocardial infarction. Int. J. Cardiol. 168, 3191–3199. doi: 10.1016/ j.ijcard.2013.04.112
• Lloyd-Jones, D. M., Hong, Y., Labarthe, D., Mozaffarian, D., Appel, L. J., Van Horn, L., et al. (2010). Defining and setting national goals for cardiovascular health promotion and disease reduction: the American Heart Association’s strategic Impact Goal through 2020 and beyond. Circulation 121, 586–613. doi: 10.1161/circulationaha.109.192703
• Madigan, M., and Atoui, R. (2018). Therapeutic use of stem cells for myocardial infarction. Bioengineering (Basel) 5:28. doi: 10.3390/bioengineering5020028
• Nekkanti, V. and Kalepu, S. Recent advances in liposomal drug delivery: A review. Pharm. Nanotech. 2015, 3, 35–55.
• Oduk, Y., Zhu, W., Kannappan, R., Zhao, M., Borovjagin, A. V., Oparil, S., et al. (2018). VEGF nanoparticles repair the heart after myocardial infarction. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 314, H278–H284.
• Oggu, G. S., Sasikumar, S., Reddy, N., Ella, K. K. R., Rao, C. M., and Bokara, K. K. (2017). Gene delivery approaches for mesenchymal stem cell therapy: strategies to increase efficiency and specificity. Stem Cell Rev. 13, 725–740. doi: 10.1007/s12015-017-9760-2
• Reboucas, J. S., Santos-Magalhaes, N. S., and Formiga, F. R. (2016). Cardiac regeneration using growth factors: advances and challenges. Arq. Bras Cardiol. 107, 271–275.
• Ross AM, Gibbons RJ, Stone GW, Kloner RA, Alexander RW. A randomized, double-blinded, placebo-controlled multicenter trial of adenosine as an adjunct to reperfusion in the treatment of acute myocardial infarction (AMISTAD-II). J Am Coll Cardiol. 2005 Jun 7;45(11):1775-80.
• Sarter B. Coenzyme Q10 and cardiovascular disease: a review. J Cardiovasc Nurs. 2002 Jul;16(4):9-20.
• Singh, M., Manikandan, S., and Kumaraguru, A. K. (2011). Nanoparticles: a new technology with wide applications. Res. J. Nanosci. Nanotechnol. 1, 1–11. doi: 10.3923/rjnn.2011.1.11
• Takahama H, Minamino T, Asanuma H, Fujita M, Asai T, Wakeno M, et al. Prolonged targeting of ischemic/reperfused myocardium by liposomal adenosine augments cardioprotection in rats. J Am Coll Cardiol. 2009 Feb;53(8):709-17.
• Terashvili, M., and Bosnjak, Z. J. (2019). Stem cell therapies in cardiovascular disease. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 33, 209–222.
• Verma DD, Hartner WC, Levchenko TS, Bernstein EA, Torchilin VP. ATP-loaded liposomes effectively protect the myocardium in rabbits with an acute experimental myocardial infarction. Pharmaceutical Research. 2005b Dec;22(12):2115-20.
• Verma DD, Hartner WC, Thakkar V, Levchenko TS, Torchilin VP. Protective effect of coenzyme Q10-loaded liposomes on the myocardium in rabbits with an acute experimental myocardial infarction. Pharm Res. 2007 Nov;24(11):2131-7.
• Verma DD, Levchenko TS, Bernstein EA, Mongayt D, Torchilin VP. ATP-loaded immunoliposomes specific for cardiac myosin provide improved protection of the mechanical functions of myocardium from global ischemia in an isolated rat heart model. J Drug Target. 2006 Jun;14(5):273-80.
• Verma DD, Levchenko TS, Bernstein EA, Torchilin VP. ATPloaded liposomes effectively protect mechanical functions of the myocardium from global ischemia in an isolated rat heart model. J Control Release. 2005a Nov 28;108(2-3):460-71.
• Xu GX, Xie XH, Liu FY, Zang DL, Zheng DS, Huang DJ, et al. Adenosine triphosphate liposomes: encapsulation and distribution studies. Pharm Res. 1990 May;7(5):553-7.