Kardiyak Markerlar

Kardiyak belirteçler, göğüs ağrısı ve şüpheli akut koroner sendromu (AKS) olan hastaların teşhisi, risk sınıflandırması için ve akut kalp yetmezliği, pulmoner emboli ve diğer hastalık durumları olan hastalarda yönetim ve prognoz için kullanılır.​1​

Kardiyak belirteçler şunlardır:

• Miyokard nekrozunu gösterenler: Kreatin kinaz-MB (CK-MB) , Miyoglobin, Kardiyak troponinler
• Miyokard iskemisini gösterenler: İskemi modifiye albümin (İMA)
• Miyokardiyal stresi düşündürenler: Natriüretik peptitler
• İnflamasyon ve prognoz belirteçleri: C-reaktif protein (CRP), Soluble CD40 ligandı (sCD40L), Homosistein

Özellikle kardiyak troponinler, klinik değer açısından CK-MB ve miyoglobini gölgede bırakan AKS’li hastalar için tercih edilen kardiyak belirteçler haline gelmiştir. Gerçekten de, kardiyak troponin, Avrupa Kardiyoloji Derneği’nin (ESC) ve Amerikan Kardiyoloji Koleji Derneği’nin (ACC) fikir birliği kılavuzlarında akut miyokard enfarktüsünün (MI) tanımının merkezinde yer alır.

 Bu kılavuzlar, MI şüphesi olan hastalarda başvuru anında kardiyak biyobelirteçlerin ölçülmesini ve bu sırada akut MI tanısı için kullanılması önerilen tek biyobelirtecin, üstün duyarlılığı ve doğruluğu nedeniyle kardiyak troponin olduğunu önermektedir.​2–6​

Örneğin, troponin düzeyleri yüksek ancak CK-MB değerleri negatif olan hastalar, tanısal elektrokardiyografik (EKG) değişiklikleri olmasa bile artık ST segment elevasyonu olmayan MI (NSTEMI) olarak yeniden sınıflandırılmaktadır.

Benzer şekilde, NSTEMI için ACC kılavuzlarına göre akut MI tanısını koymak için belirlenen eşik değerinin üzerinde yalnızca bir yüksek troponin seviyesi gereklidir. Bu değişiklikler, giderek daha sensitif ve kesin troponin tahlillerinin kullanıma sunulmasının ardından başlatıldı. Buna göre çoğu, yalnızca troponine güvenmeyi ve CK-MB ve diğer belirteçlerin kullanımının kesilmesini savunmuştur. ​7–11​

İskemik göğüs ağrısı ve ST-segment yükselmesi olan tanısal EKG’leri ile başvuran hastalarda kardiyak belirteçlerin gerekli olmadığını unutmayın. Bu hastalar trombolitik tedavi veya primer anjiyoplasti için değerlendirilmelidir. Özellikle semptomların başlamasından sonraki ilk 6 saatte duyarlılığın düşük olması nedeniyle, kardiyak belirteç sonuçlarını bekleyerek tedavi geciktirilmemelidir. ACC/Amerikan Kalp Derneği (AHA) kılavuzları, ST segment yükselmesi MI (STEMI) olan uygun hastalar için kardiyak belirteç sonuçlarını beklemeden hemen reperfüzyon tedavisi önermektedir.​12,13​

 Miyokardiyal Nekroz ve İskemi Belirteçleri

Kardiyak Troponinler (cTn)

Troponinler, iskelet ve kalp kasında bulunan düzenleyici proteinlerdir. Üç alt birim tanımlanmıştır: troponin I (TnI), troponin T (TnT) ve troponin C (TnC). TnC’nin iskelet ve kalp izoformlarını kodlayan genler aynıdır; dolayısıyla aralarında yapısal bir fark yoktur. Bununla birlikte, TnI ve troponin TnT’nin iskelet ve kardiyak alt formları farklıdır ve bunlar arasında ayrım yapmak için immünolojik testler tasarlanmıştır.

 Akut Miyokard Enfarktüsünün Tanımı

Kardiyak troponin ölçümlerinin esas olarak miyokard iskemisi ile ilgili olmayan hastalık durumlarında da yükselebileceğini kabul ederek 2018 yılında, Amerikan Kardiyoloji Koleji Derneği (ACC), Avrupa Kardiyoloji Derneği (ESC), Amerikan Kalp Derneği (AHA) ve Dünya Kalp Federasyonu (WHF) tarafından 4. evrensel akut MI tanımı geliştirilmiştir.

 Miyokardiyal hasar terimi, kardiyak troponin değerlerinden en az birinin üst referans limitinin  99. persantilinden daha yüksek olması durumunda kullanılabilir. Kardiyak troponin değerlerinde artış ve/veya düşüş varsa miyokard hasarı akut olarak kabul edilir. Akut miyokardiyal infarktüs terimi akut miyokardiyal iskeminin klinik kanıtı ile birlikte olan akut miyokardiyal hasara,  en azından bir değeri üst referans limitinin 99. persantilinden daha yüksek olan kardiyak troponin değerlerinde bir yükseliş ve /veya düşüşün eşlik etmesi ve aşağıdakilerden en az birinin olması durumunda kullanılabilir:

• Miyokardiyal iskemi semptomları
• Yeni iskemik EKG değişiklikleri
• Patolojik Q dalga oluşumları
• Canlı miyokardiyumun yeni oluşan kaybının veya iskemik bir etyoloji ile uyumlu olacak şekilde yeni oluşan bölgesel duvar hareket anomalisinin görüntüleme ile kanıtı
• Anjiografi veya otopsi ile bir koroner trombüsün tespit edilmesi 

 Troponin testleri: Duyarlılık ve Özgüllük

Ticari olarak temin edilebilen farklı troponin tahlillerinin duyarlılığı, özgüllüğü ve kesinliği önemli ölçüde değişir. Bu farklılıklar standardizasyon eksikliği, farklı monoklonal antikorların kullanımı, serumda modifiye edilmiş TnI ve TnT’nin varlığı ve sayısız saptanabilir TnI formuna karşı antikor çapraz reaktivitesindeki varyasyonlarla ilgilidir.

High-Sensitive Troponinler, akut iskemiye bağlı miyokard hasarını daha erken, bazen daha büyük bir enfarktüs meydana gelmeden tespit etmeye yardımcı oldukları için ek klinik faydalar sağlar. https://acilci.net/yuksek-duyarlikli-troponin-ve-loded-stratejisi/

Resim:1-Kardiyak Belirteçler

Bu grafik, kardiyak troponin testinin gelişmiş duyarlılığını açıklar. Konvansiyonel kardiyak troponin testleri miyokard nekrozu olan hastalarda kırmızı bölgeyi tespit edebilirken, daha yeni yüksek hassasiyetli testler, sağlıklı hastaların %50’sinde miyokard hasarı, erken başlangıçlı miyokard enfarktüsü ve başlangıç kardiyak troponin seviyeleri olan kişileri tespit edebilir.

 Troponinin Prognostik Değeri
MI tanısında kullanımına ek olarak, yüksek bir troponin düzeyi, majör advers kardiyak olaylar (MACE) açısından yüksek risk altındaki hastaları belirleyebilir. Spesifik olarak, bir meta-analizden elde edilen veriler, ST segment yükselmesi olmayan hastalarda yüksek troponin seviyesinin, kardiyak ölüm oranında yaklaşık dört kat artış ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Trombolitik tedavi düşünülen ST-segment yükselmesi olmayan hastalarda, başvuru sırasındaki başlangıç TnI seviyeleri 6 haftada mortalite ile korele idi, ancak CK-MB seviyeleri olumsuz kardiyak olayları öngörmedi ve prognostik değere sahip değildi. ​14​

 CK-MB

Kardiyak troponinlerin kullanımından önce, akut MI tanısı için tercih edilen biyokimyasal belirteç CK-MB izoenzimiydi. Akut MI tanısı için en yaygın olarak kullanılan kriter, tanısal eşik seviyesinin üzerinde iki seri CK-MB yükselmesi veya normalin üst sınırının iki katından fazla tek bir sonuçtu. CK-MB miyokardda daha yoğun olmasına rağmen, iskelet kasında da bulunur ve travma, ağır efor, miyopati gibi bir dizi klinik durumda yanlış pozitif yükselmeler meydana gelir.

CK-MB ilk olarak semptom başlangıcından 4-6 saat sonra ortaya çıkar, 24 saatte pik yapar ve 48-72 saatte normale döner. Akut MI’nın erken ve geç (>72 saat) tanısındaki değeri sınırlıdır.

 Miyoglobin

Miyoglobin, MI’nın erken bir belirteci olarak büyük ilgi gören iskelet ve kalp kasında bulunan bir hemeproteindir. Tipik olarak enfarktüsün başlangıcından 2-4 saat sonra yükselir, 6-12 saatte zirve yapar ve 24-36 saat içinde normale döner.

Hızlı miyoglobin tahlilleri mevcuttur, ancak genel olarak kardiyospesifiklikten yoksundurlar. Her 1-2 saatte bir seri örnekleme, duyarlılığı ve özgüllüğü artırabilir; 1-2 saat içinde %25-40’lık bir artış, akut MI’yı kuvvetle düşündürür. Bununla birlikte, çoğu çalışmada, miyoglobin, akut MI için yalnızca %90 duyarlılık elde etmiştir, bu nedenle, miyoglobinin negatif prediktif değeri, akut MI tanısını dışlamak için yeterince yüksek değildir.

ACC/ESC tanımında akut MI için troponin standardının benimsenmesiyle, miyoglobinin akut MI için duyarlılığı önemli ölçüde azalır. Ve bir dizi çalışma, çağdaş kardiyak troponin tahlillerinin miyoglobin ölçümlerinin kullanımını gereksiz kıldığını göstermiştir.

 İskemi Modifiye Albümin (IMA)

IMA, dolaşımdaki serum albümini iskemik kalp dokularıyla temas ettiğinde üretilen yeni bir iskemi belirtecidir. IMA, bu işaretçinin kobalta bağlanamamasına dayanan albümin kobalt bağlama tahlili ile ölçülür. 30 dakikalık laboratuvar geri dönüş süresine sahip hızlı bir tahlildir. Perkütan koroner müdahale sırasında balon şişirilmesinin neden olduğu miyokard iskemi araştırmalarına dayanarak, IMA seviyeleri geçici iskeminin birkaç dakikasında yükselir, 6 saat içinde zirve yapar ve 12 saate kadar yüksek kalabilir.

Acil serviste göğüs ağrısı olan hastalarda IMA kullanımı üzerine yapılan çalışmalarda, AKS için %90-97 negatif prediktif değer ile %71 ila %98 arasında değişen duyarlılıklar ve %45-65 özgüllükler bulunmuştur. ​15​

Bununla birlikte, sirozlu hastalarda, belirli enfeksiyonlarda ve ilerlemiş kanserli hastalarda IMA seviyeleri de yükselir ve bu da testin özgüllüğünü azaltır. EKG ve kardiyak troponin seviyeleri tanısal olmadığında ACS’nin acil servis tanısında IMA kullanımını değerlendirmek için daha fazla doğrulama ve sonuç çalışmaları gereklidir.

 Kronik Böbrek Yetmezliğinde Troponinler

Hemodiyaliz tedavisi gören kronik böbrek yetmezliği (KBY) olan hastalar, koroner arter hastalığı ve AKS açısından yüksek risk altındadır ve bu hastalardaki ölümlerin yaklaşık %50’sini kardiyovasküler hastalık oluşturmaktadır. Erken çalışmalar, özellikle TnT olmak üzere KBY’li hastalarda yüksek kardiyak troponin düzeylerinin yüksek prevalansını ortaya koymuştur. Bununla birlikte, yükselmiş bir TnT sonucunun klinik önemi belirsizdir.

Biyokimyasal çalışmalar, troponin yükselmesinin miyokarddan kaynaklandığını ve böbrek yetmezliği ile ilişkili miyopati ile ilgili olmadığını göstermiştir. Yine de, KBY’li hastalarda sıklıkla kronik konjestif kalp yetmezliği (KKY) ve hipertansiyon vardır ve bunlar bağımsız olarak troponin seviyesini yükseltebilir. Ek olarak, veriler asemptomatik hastalarda yüksek troponin düzeylerinin klinik olarak AKS’den farklı olan subklinik mikro enfarktüsleri yansıtabileceğini düşündürmektedir.

Büyük prospektif çalışmalar, KBY’li hastalarda TnT yüksekliği ile kardiyak mortalite arasındaki ilişkiyi doğrulamıştır.

Diyalizin TnT veya TnI seviyelerini etkilemediğini unutmayın; diyaliz öncesi ve diyaliz sonrası seviyeleri esasen değişmez. CK-MB ise diyalize uygundur ve diyaliz sonrası seviyeler düşer. Bu nedenle, KBY’li ve olası AKS’li hastalarda tek bir yüksek TnT düzeyi, diğer bulguların yokluğunda akut MI için tanısal değildir. Troponin seviyelerindeki seri ölçümlerde artış gereklidir.

KBY’li hastalarda yüksek bir troponin değerinin gerçek akut MI’yı mı yoksa yanlış pozitif sonucu mu temsil ettiğini belirlemek zor olabilir. Klinik olarak AKS için orta-yüksek risk altında olduğu kabul edilen kardiyak risk faktörleri olan hastalarda, ihtiyatlı yaklaşım, 6-9 saat boyunca seri kardiyak belirteçleri gözlemlemek olacaktır. Düşük riskli asemptomatik hastalarda ve AKS’ye işaret eden başka herhangi bir bulgunun yokluğunda, yüksek troponin sonucunun akut MI için yanlış pozitif olması daha olasıdır.

 İskemik Olmayan Kalp Hastalığında Troponinler

Bir dizi çalışma, TnT’nin iskemi olmaksızın kalp yetmezliği olan hastaların risk sınıflandırması için kullanılabileceğini göstermiştir. Spesifik olarak, yüksek kardiyak troponinler, kalp yetmezliği olan hastalarda azalmış sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve kötü prognoz ile ilişkilidir, kalp yetmezliğinin şiddetini gösterir .

İzole çalışmalar, subaraknoid kanaması olan hastalarda miyokard enfarktüsü ve yüksek TnI düzeylerinin kanıtlarını göstermiştir. Akut subaraknoid kanama sırasında salınan vazoaktif peptitler, elektrokardiyografide miyokard hasarını gösteren derin T dalgası inversiyonlarına neden olur.

TnT’nin pulmoner embolili hastalarda sonucun bağımsız bir belirleyicisi olduğu gösterilmiştir; akut pulmoner hipertansiyonda sağ ventrikül yüklenmesi veya enfarktüs, troponin seviyesinin yükselmesine neden olur.

Yüksek troponin seviyeleri, taşiaritmiler, hipertansiyon, miyokardit ve miyokardiyal kontüzyon gibi diğer iskemik olmayan kalp hastalığı durumlarında da görülebilir.

 Hemodinamik Stres Belirteçleri: Natriüretik Peptitler

Natriüretik peptitler (NP), sodyum ve su atılımı, kan basıncının düzenlenmesi ile ilgili olarak kardiyovasküler sistemde homeostazın korunmasında rol oynayan nörohormonlardır. Üç NP vardır: atriyal NP (ANP), beyin tipi NP (BNP) ve C tipi NP (CNP). Klinik uygulamada, BNP ve N-terminal pro BNP (NT-proBNP) öncelikle kalp yetmezliğinin yönetimine rehberlik etmek için kullanılır. Ayrıca diğer kardiyovasküler hastalıkların belirtisi için kullanılırlar.

BNP, duvar stresine yanıt olarak öncelikle ventriküler miyokard tarafından üretilir ve salgılanır. Mekanik gerilme, prohormon proBNP üretimini tetikleyen ventriküllerdeki hacim veya basınçtaki artışlara yanıt olarak kardiyak miyositler tarafından algılanır. ProBNP, inert molekül olan BNP ve NT-proBNP’ye bölünür. Her ikisi de test edilebilir ve kalp yetmezliğinin yönetimi için klinik yararları ve diğer kardiyovasküler hastalıklarda prognostik değer açısından karşılaştırılabilir. BNP’nin yarı ömrü 20 dakikadır ve NT-proBNP’nin 120 dakikalık yarı ömründen daha kısadır. Her ikisi de kalp yetmezliğinde konsantrasyonda önemli ölçüde yükselir. Kalp yetmezliğinin yararlı belirteçleri olabilirler, çünkü daha düşük değerler, kalp yetmezliği tanısının ön test olasılığını düşürür.

Amerikan Kardiyoloji Koleji, Amerikan Kalp Derneği ve Amerika Kalp Yetmezliği Derneği (ACC/AHA/HFSA) tarafından hazırlanan kalp yetmezliğinin yönetimine ilişkin kılavuzlarda tıbbi kararı desteklemek için BNP düzeylerinin erken ölçülmesi önerilir. Özellikle klinik belirsizlik varsa; akut kalp yetmezliği tanısında ve kronik kalp yetmezliğinde hastalık şiddetinin değerlendirilmesinde kullanılır.

NP’ler artan yaş, kadın cinsiyet, akciğer hastalığı, sepsis, böbrek fonksiyon bozukluğu gibi kardiyak olmayan hasta faktörlerine bağlı olarak yükselmiş olabilir. Tam tersi ani pulmoner ödem gelişen hastalarda NP seviyeleri yükselmeyebilir, çünkü semptomlar NP seviyeleri yükselmeden önce gelişebilir.

 Kardiyak İnflamasyonun Belirteçleri

 C-reaktif protein (CRP)

Spesifik olmayan bir inflamasyon belirteci olan CRP’nin koroner plak aterogenezinde doğrudan rol oynadığı düşünülmektedir. 1990’ların başında başlayan kapsamlı çalışmalar, yüksek bir CRP seviyesinin, olumsuz kardiyak olayları bağımsız olarak öngördüğünü göstermiştir.

Veriler (yüksek CRP seviyeleri kardiyak ölüm, akut MI ve KKY bağımsız öngörücüleri olduğundan) CRP’nin AKS hastalarında yararlı bir prognostik gösterge olduğunu göstermektedir. Bir çalışmada, kararsız anginası olan hastalarda CRP düzeyi yükselmiş, ancak vazospazmın neden olduğu anginası olanlarda yükselmemiştir; bu nedenle, bu belirtecin, hasarlı miyokarddan ziyade ateroskleroz ile ilişkili koroner arter iltihabı ile daha spesifik olarak ilişkili olduğu düşünülmüştür. TnI ve BNP ile kombinasyon halinde, CRP yararlı bir yardımcı olabilir, ancak spesifik olmayan yapısı, acil serviste AKS için bir tanısal kardiyak belirteç olarak kullanımını sınırlar.

 Miyeloperoksidaz

Miyeloperoksidaz (MPO), reaktant oksidan türler üreten proinflamatuar bir enzimdir ve protrombotik oksitlenmiş lipid üretimi, plak kararsızlığı, lipid yüklü yumuşak plak oluşumu ve nitröz oksit tükenmesinden kaynaklanan vazokonstriksiyon ile bağlantılıdır. Çalışmalar, anjiyografik olarak belgelenmiş koroner arter hastalığı olan hastalarda MPO düzeylerinin önemli ölçüde arttığını gösterdi; bu bulgular MPO’nun yeni bir kardiyak belirteç olarak daha fazla araştırılmasını teşvik etti.

MPO, AKS’den önce gelen plak hassasiyetini tespit etme yeteneğine bağlı olarak acil serviste yararlı bir erken belirteç olabilir. Bununla birlikte, duyarlılığı ve özgüllüğünün yanı sıra negatif ve pozitif prediktif değerlerini belirlemek için genel acil servis göğüs ağrısı popülasyonunda MPO hakkında daha fazla doğrulama çalışmasına ihtiyaç vardır.

 İnterlökinler (IL)

IL-6 ve IL-18, aterosklerotik plaklarda bulunan makrofajlar dahil olmak üzere birçok farklı hücre tipi tarafından üretilir ve bir kez salındığında proinflamatuar bir yanıta neden olur. Semptomatik veya asemptomatik olan koroner arter hastalığında yüksek IL-6 seviyeleri, daha yüksek ölüm riski ile ilişkilendirilmiştir. Ne yazık ki, diğer birçok inflamatuar belirteç gibi, özgüllüğünü büyük ölçüde sınırlayan çeşitli hastalık durumlarında yükselir. Yüksek serum IL-18 seviyeleri, genel popülasyonda kardiyovasküler hastalık geliştirme riskinde artış, kalp yetmezliği hastalarında artmış mortalite ve AKS’li hastalarda KKY ve akut MI gelişimi ile ilişkilidir.

Umarım faydalı bir yazı olmuştur. Devam niteliğindeki bir sonraki yazıda (Egzersiz Tolerans Testi, Miyokardiyal Perfüzyon Görüntüleme, Farmakolojik Stres Testi…) görüşmek üzere.

Dr.Merve Yazla

Acilci.Net